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2023-07-01
我校蛋白质科学团队揭示METTL1-WDR4在tRNA m7G修饰形成中的作用机制
北京时间2023年6月27日，华中农业大学蛋白质科学团队在《Cell Discovery》杂志在线发表题为“Structural insight into how WDR4 promotes the tRNA N7-methylguanosine methyltransferase activity of METTL1”的研究论文。该研究解析了METTL1-WDR4高分辨率晶体结构，通过结构分析和生化验证表明WDR4通过两种方式促进METTL1甲基转移酶的活性：一是增强METTL1与SAM的结合亲和力；二是提供RNA结合的支架，促进底物tRNA的正确取向，实现高效催化。
tRNA修饰在许多重要的细胞过程中起着至关重要的作用，其中m7G46在tRNA上的甲基化在不同物种中高度保守，是体内高效翻译的必要条件。在哺乳动物中，METTL1负责m7G修饰的产生，其活性受WDR4调控。研究表明，METTL1或WDR4的异常表达与多种疾病相关，包括小头畸形原始侏儒症、Galloway-Mowat综合征和多种癌症等。然而，WDR4调控METTL1功能的机制尚不清楚，这限制了针对相关癌症和其他疾病的药物开发。
研究团队发现单独的METTL1能催化tRNAPhe m7G修饰的产生，WDR4的加入显著提高了METTL1的甲基转移酶活性。通过对METTL1-WDR4复合物和METTL1结构的比较分析发现，WDR4的结合引起了METTL1 SAM活性中心的构象变化，增强了METTL1对SAM的结合。同时，METTL1-WDR4复合物表面形成了一大片带正电荷的残基斑块，为tRNA的结合提供了支撑平台，有利于tRNA的正确取向，从而促进了METTL1对tRNA第46位G的高效催化。这个工作揭示了WDR4在tRNA m7G修饰形成中的作用机制，不仅为了解与METTL1和WDR4相关的疾病发生奠定了基础，而且有助于针对这两种蛋白的药物开发。
我校生命科学技术学院靳晓焕博士为该论文第一作者，生科院张德林博士和中国科学院精密测量研究院龚洲博士为共同通讯作者，殷平教授、官泽源博士、王晨博士、刘红波博士为该研究提供了帮助。我校蛋白质平台、作物遗传改良全国重点实验室结构生物学平台、质谱平台提供了强有力技术支持。科技部、国家基金委、湖北省基金委、校自主创新基金和生科院博士后百川计划提供了资助。

通讯员：靳晓焕              

审核：殷平，张德林