2020年10月6日上午，应殷平教授邀请西湖大学闫浈研究员做客分子生物学前沿论坛，因受疫情影响此次会议采取线上模式。闫浈研究员带来题为“兴奋收缩偶联通路的结构生物学研究”的报告。

无论是静息还是运动，我们的肌肉无时无刻不在进行着收缩，肌肉收缩又称兴奋收缩偶联（Excitation-contraction coupling），当收缩的信号传递到肌纤维的细胞上时就会使得肌肉细胞质中离子的浓度发生改变使得肌肉收缩放松。位于细胞膜上的电压门控Na⁺通道产生动作电位，当动作电位沿着细胞膜传导T tubule位置时，同样位于细胞膜上的电压门控Ca²⁺通道就会感受到膜电势的改变，直接与位于肌质网膜上的ryanodine通道相互作用促使肌质网里的Ca²⁺大量快速的释放到细胞质中，Ca²⁺浓度升高引起肌肉收缩，当肌肉收缩结束后多余到的Ca²⁺会被肌质网膜上的Phospholamban通道泵回肌质网内实现肌肉放松。过去几年闫浈研究员就E-C coupling 通路中比较关键的ryanodine通道、电压门控Na⁺通道与Ca²⁺通道进行结构生物学研究。

ryanodine(RyRs)是细胞内高通量低选择性的Ca²⁺释放通道，在骨骼和心肌的兴奋-收缩耦合中发挥关键作用。RyRs也是已知的最大的离子通道，具有同四聚体结构，在每个原聚体中大约有5000个残基。外源重组表达十分困难，但是内源纯化又面临纯化步骤复杂，产量低耗时长的问题。闫浈研究员借助重组表达的理论创新性的采用affinity纯化策略，寻找能与PyR1特异性结合的蛋白，带上纯化标签pull down内源的RyR1蛋白，最终拿到了兔RyR1复合物及其调节器FKBP12的冷冻电镜结构，并发现三个未被鉴定的结构域，即中心结构域、柄结构域和螺旋结构域。这些结构特征解释了RyRs高离子电导和长程变构调节通道活动。电压门控钙离子通道在E-C coupling 通路起到调控RyR1开闭的功能，哺乳动物Cav通道的10个亚型中，Cav1.1用于骨骼肌的兴奋-收缩耦合。利用同样的策略，闫浈研究员解析了兔Cav1.1复合物与电鳗的EeNav1.4的冷冻电镜结构，为兴奋-收缩耦合的机制理解奠定了基础，并为Cav和Nav通道的功能和疾病机制的分子解释提供了三维模板。这些研究不仅阐释了工作机理，为未来的药物研发提供了结构基础，也填补了电压门控离子通道Nav/Cav领域高分辨率蛋白结构的空白。报告结束后闫浈研究员与在线的老师和同学们进行了深入的互动交流，对提出的问题一一作答，并介绍了西湖大学的电镜平台情况，诚挚欢迎相关学科的学者加入其科研团队。