Nikola Pavletich 是我的博士后导师，也是对我影响最大的科学家之一，他有着极强的实验判断力和思维能力，做出了一系列包 括 p53、Rb、CDK complex、SCF complex、BRCA1 等在内的里程碑式的研究工作，享誉世界结构生物学界，31岁时即升任 正教授。1996 年 4 月，我刚到 Nikola 实验室不久，纯化一个表达量相当高的蛋白 Smad4，两天下来，蛋白虽然纯化了，但结果很不理想：得到的产量可能只有应该得到的 20% 左右。

见到 Nikola，我不好意思地说：“产率很低，我计划继续优化蛋白的纯化方法，提高产率。”

他反问我：“ 你为什么想提高产率？已有的蛋白不够你做初步的结晶实验吗？”

我回敬道： “我有足够的蛋白做结晶筛选，但我需要优化产率以得到更多的蛋白。”

他不客气地打断我：“不对。产率够高了，你的时间比产率重要。请尽快开始结晶。”

实践证明了 Nikola 建议的价值。我用仅有的几毫克蛋白进行 crystallization screen，很快意识到这个 construct 并不理想，需要通过 protein engineering 除去其N-端较 flexible 的几十个氨基酸。而除去 N-端几十个氨基酸的蛋白不仅表达量高、而且生化性质稳定，纯化起来非常容易，根本不用担心产 率的问题。

在大刀阔斧进行创新实验的初期阶段，对每一步实验的设计当然要尽量仔细，但一旦按计划开始后对其中间步骤的实验结果不必追求完美，而是应该义无反顾地把实验一步步推到终点，看看可否得到大致与假设相符的总体结果。如果大体上相符，你才应该回过头去仔细地再改进每一步的实验设计。如果大体不符，而总体实验设计和操作都没有错误，那你的假设（或总体方向）很可能是有大问题的。

这个方法论在每一天的实验中都会用到。比如，结构生物学中，第一次尝试纯化一种新的蛋白不应该追求每一步的产率，而应该尽量把所有纯化步骤进行到底，看看能否拿到适于结晶的蛋白。第一次尝试 limited proteolysis，不应该刻意确定 protease 浓度或追求蛋白纯度，而是要关注结果中是否有 protease-resistant core domain。从 1998 年开始自己的独立实验室到现在，我告诉所有学生：切忌一味追求完美主义。

我把这个方法论推到极限：只要一个实验还能往前走，一定要做到终点，尽量看到每一步的结果，之后需要时再回头看，逐一解决中间遇到的问题。